DMD、DBDの提唱

 時代背景と変遷を考慮し、糖尿病性運動器疾患(Diabetic Musculoskeletal Disease; DMD)と糖尿病性骨疾患(Diabetic Bone Disease; DBD)の概念を提唱し、その重要性を示す必要があると考える。以下は我々のこれまで得た研究結果と私見をまとめたものであり、まだエビデンスが足りず議論のある点も多くあると思う。医学は日進月歩であり古い考えが覆されることもあるが、現時点での私の考えを記載した。読んでいただいた方には大いに議論していただき、今後の研究と臨床の発展に期待したい。

高齢化によるこれから取り組むべき課題

  人口の高齢化とともに糖尿病患者も高齢化しており、すでに約3分の265歳以上となっている。したがって、高齢者糖尿病の管理は重要である。糖尿病は全身の臓器に様々な合併症をきたすが、運動器も例外ではない。糖尿病は骨、筋肉にも悪影響を及ぼし、運動器障害を惹起するのである

働き盛りの世代は『長生きしたい』、老年期には『自立して活き活きと生きたい』というのは普遍的な願望であり、運動器障害の問題はこの少子高齢社会において医学的のみならず社会的、経済的にも重要な課題である。高齢者が自立した生活を送るために、我々は運動器障害と向き合う必要がある。古くは骨粗鬆症、サルコペニア(筋肉減少症)は加齢に伴う自然現象と静観されてきたが、現在は様々な管理、治療法が確立されてきたこともあり、これからはこの加齢現象に立ち向かう時代である。

 

なぜDMDが重要なのか?

 糖尿病は1型、2型ともに骨折リスクが高いことが明らかとなり、骨疾患は糖尿病の新たな合併症として認識されるに至った。骨折は疼痛をともなうのみならず、その後のADLQOLの低下1)と生命予後不良2)に強く影響する。一方、糖尿病はサルコペニアのリスク因子であるという報告も蓄積されてきている。筋肉は重要なインスリン標的組織であることから糖代謝制御という観点からもサルコペニアは重要な疾患である。サルコペニアも骨折と同様にADL/QOLの低下、生命予後不良3)を惹起する。糖尿病患者が運動器障害を合併すると運動療法ができなくなり、さらには治療意欲の低下などから糖尿病の悪化を惹起することは容易に想像される。一方、運動能の低下はメカニカルストレス減少によりさらなる骨脆弱性を惹起する。また、骨代謝異常(骨ホルモン分泌低下)は糖代謝にも影響する可能性がある4-8)。運動不足は筋量低下に繋がり、筋ホルモン(マイオカイン)の分泌異常をともなうと糖代謝にも悪影響を及ぼすことになる。サルコペニアは転倒リスクを上昇し、転倒は骨折を引き起こす。一方、骨折は姿勢の変形、運動能低下、バランス異常により転倒リスクを上昇することから骨折とサルコペニアは臨床的にも相互に影響しあうことは理解できる9)

 つまり、糖尿病は運動器障害を惹起し、運動器障害は糖尿病を悪化するという双方向的な関連性があり、悪循環になり得る一方、上手に対処することができれば好循環にもなり得る。すなわち、糖尿病性運動器疾患DMDは糖尿病の病態、糖尿病患者の人生に直結する最も重要な合併症であるといっても過言ではない。

DMDに関与する因子は?

 糖尿病は血糖値が高くなるだけでなく、その背景には様々な病態が存在する。インスリン抵抗性、酸化ストレス亢進はその代表であるが、それ以外にもアジア人に多いとされる内因性インスリン分泌能低下も重要な病因である。高血糖と酸化ストレス亢進は生体内で蛋白質のAGE (advanced glycation end product)化を惹起する。AGEs組織局所で形成され蓄積することに加えて生理活性物質として細胞に直接作用する10)AGEsやインスリン作用は運動器障害の病態に関連することが明らかになってきている

 

DBDの病態は?

 糖尿病性骨疾患DBDは骨量の低下よりも骨質(材質特性、構造特性)の劣化が重要である。骨コラーゲンにAGEsが蓄積すると粘弾性が損なわれ、骨強度が低下する。骨では、リモデリングにより古い骨(質が劣化した骨)は常に新しい骨に生まれ変わる。糖尿病では骨リモデリングが低下しており、質の劣化した骨が排除されにくいことも骨内AGEsの蓄積を増長する要因である。さらに骨リモデリング異常は骨微細構造の異常にも関わると考えられる11,12)

DBD発症のメカニズムは?

 骨リモデリング異常にはAGEs、ホモシステインが関わる。骨芽細胞、骨細胞にはAGEsの受容体RAGEが発現しており、AGEsは直接的に骨芽細胞、骨細胞の機能低下、アポトーシスを惹起することにより骨形成低下と骨リモデリング異常をきたす13-16)。酸化ストレス誘導因子ホモシステインはインスリン作用低下によりその産生が増加する。ホモシステインは骨芽細胞の酸化ストレスを誘導することにより、アポトーシス、生理的コラーゲン架橋形成の減少、細胞外AGEs蓄積を惹起する17)。さらにホモシステインは骨細胞のアポトーシスを誘導することにより骨リモデリング異常を惹起する18,19)。骨リモデリング異常、骨細胞アポトーシスは質の悪い骨の蓄積(材質特性の劣化)、骨微細構造の異常(構造特性の劣化)をきたすと考えられる。糖尿病における肥満は骨質の劣化から骨折リスクを上昇する20,21)糖尿病、肥満患者では血中アディポネクチンが低下しており、アディポネクチンは骨芽細胞分化、骨リモデリング促進作用があり22-25)、低アディポネクチンがDBDに関連している可能性がある。

 前述のとおり糖尿病の病態は多彩であり、他にも重要な関連因子がある可能性は大いにあり、さらなる研究の蓄積は重要である。

AGEsはサルコペニアの病態にも関連するか?

 AGEsは骨のみならず筋組織にも形成、蓄積する。糖尿病患者における血中AGEsの上昇は筋量の低下と相関し26)AGEsが筋芽細胞の分化を阻害し27)、アポトーシスを誘導することからAGEsがサルコペニアの増悪因子であることが示唆される。

 筋肉と骨は同じ場所に寄り添って存在するだけでなく、お互いの内分泌因子を介して相互に情報交換を行っている(筋骨連関)。AGEsは筋細胞に作用してこの筋骨連関を障害することにより、筋肉を介して骨にも悪影響を及ぼす可能性がある27)DMDの治療標的としてAGEsはよい候補因子となると考えられる。

 

DMDにおける内因性インスリンの重要性

 インスリンは骨と筋肉の両者にアナボリックに作用する。インスリンの運動器への局所作用は重要であることから、内因性インスリン分泌能を維持することは重要である。実際にインスリン分泌低下は筋量低下と相関する28)。インスリン抵抗性が筋量低下とも関連するといわれており、抵抗性であれ分泌低下であれインスリン作用が筋で低下することが重要な病態と考えられる。さらに膵から分泌され門脈を通過する高濃度のインスリンは肝臓に作用し、インスリン様成長因子1insulin-like growth factor-I: IGF-I)の産生を促進する。IGF-Iはインスリンよりも強く骨、筋肉にアナボリックに働くホルモンであり、IGF-Iの低下は骨折リスク29-31)、サルコペニアのリスク26)に関連する。

 1型糖尿病は内因性インスリン分泌欠乏が原因であり、2型糖尿病でも発症時から経年的に内因性インスリン分泌能が低下することが知られている。1型糖尿病ではインスリン注射をして末梢血インスリンを補給しても骨折リスクは著明に高いことからもインスリンの局所への影響だけでなく、内因性インスリンの重要性は自明である。内因性インスリン分泌をいかに保つかは糖尿病治療に重要であるが、DMDにとっても必須である。

 この観点はDMDを意識した糖尿病治療薬の選択にも通じる。内因性インスリン分泌に保護的に作用する薬剤や、上手にインスリン分泌を促進する薬剤はDMDにとって良い可能性がある。インスリンは骨にとってアナボリック因子であるのに、臨床ではインスリン注射を行っている患者は骨折リスクが高いという一見の矛盾がある32)。一般的にインスリン注射を行う患者では罹病期間が長い、合併症も多い、血糖コントロールが不良である、低血糖リスクなどの骨折リスク因子が重責していることが要因と考えられている。それに加えて、インスリン注射が必要な患者では内因性インスリン分泌が低下していることも骨折リスクに関わる重要な要素と考える。

 

糖尿病治療はDMDを改善するか?

 DMD/DBDは続発性疾患である。HbA1cが高いほど骨折リスクが高いことは明らかであり、実際に血糖コントロールを行うと骨リモデリングが改善することから23,33)、糖尿病治療によりDMD/DBDが改善することは期待できる。骨リモデリングが改善すれば質の悪い骨もそのうち新しい強い骨へと生まれ変わる。したがって、十分な血糖管理を行うことはDMD/DBDを予防・改善しうると考える。低血糖が骨折リスクを上昇するとの報告もあり、単に血糖改善を目指すだけでなく、どのように血糖管理を行っていくかも重要である。しかしながら、実臨床で長期的に血糖管理を行うことが難しいケースは多く存在する。特に高齢者では低血糖を避けるために目標HbA1cを高めに設定せざるを得ないことも多い。そのようなケースでは無理に血糖管理を行うことに執着せず骨粗鬆症治療薬によりDBDの治療を行う必要がある。

 誤解のないように付け加えておくが、長期的な糖尿病管理が行えたとしても加齢、閉経の影響は避けられないので必ずしも骨粗鬆症が起こらないという訳ではない。あくまで糖尿病による骨折リスクを下げるということである。

 一方、血糖管理のみでサルコペニアが改善するというエビデンスはない。サルコペニアに対する薬物治療はないことから食事療法、運動療法が現時点では主な対処法となる。DMDという観点からはビタミンンD充足、加重運動は筋のみならず骨強度改善にも影響し、ひいては糖尿病の改善にもつながることから推奨される。ビタミンDは筋細胞の分化を促進するのみならずAGEsの悪影響を阻害し、筋骨連関を強固にする27)

 

DBDの診断方法は?

 骨粗鬆症患者には原発性骨粗鬆症に糖尿病を単に合併している患者、糖尿病による骨脆弱性を伴うDBD患者が存在する。しかしながら、骨脆弱性を加齢、閉経による原発性骨粗鬆症によるものか糖尿病によるものかを明確に区別することはできない。したがって、臨床上は糖尿病があれば骨質劣化が存在することを念頭に、糖尿病の管理に加えて原発性骨粗鬆症の治療開始基準を参考に積極的治療介入を行うこととなる。

DBDステージ分類の提案

 DBDの治療方針を考えるうえで、その重症度を考慮することは重要である。以下にステージ分類について提案する。大腿骨近位部骨折、多発椎体骨折、グレード2以上をともなう椎体骨折は明らかにADL/QOL低下、生命予後不良につながるため治療介入は必須でありステージ5Bとした。既存骨折の存在はステージ5Bへ進行の重要なリスク因子であり、既存椎体骨折(単、グレード1)をステージ5A、他の部位の既存骨折のある骨量減少(YAM 80未満)をステージ4とした。骨折の既往がなくても骨密度がYAM 70%未満であれば治療の必要がありステージ3Bとした。DBDではYAM 7080%であっても骨折リスクが高く、リスク因子(インスリン治療中、罹病歴10年以上、閉経後女性チアゾリジン使用32,34))がある場合をステージ3Bとした。基本的に、骨粗鬆症治療薬の適応がある状態をステージ3B以上とした。

 他の部位の既存骨折はあるがYAM 80%以上、既存骨折はないがYAM 7080%でもDBDでは骨折リスクは高いと考えられる。しかし、骨粗鬆症治療薬の適応の意見が分かれるところでありステージ3Aとした。既存骨折も骨量低下もない(YAM >80%)がリスク因子のあるものをステージ2、ないものをステージ1とした。

DBDの骨折リスク評価ツールの提案

 骨粗鬆症診断のgold standardである骨密度測定はDBD診療においても重要である。糖尿病では非糖尿病と比較して、同じ骨密度であっても骨折リスクが高いことが示されている。骨質劣化が背景にあるからである。過去の報告から糖尿病患者では骨密度Tスコアの値から0.5 SD差し引いて考慮すべきとの意見がある。すなわち、通常骨密度Tスコア-2.5 SDで骨粗鬆症と診断するが、糖尿病では-2.0SDが妥当ではないかということである。一方、非糖尿病者に比較して骨密度の骨折予測因子としての感度が悪いことが報告されている。したがって、DBDは骨密度のみで評価すると骨折リスクを過小評価する可能性がある。骨密度-2.5 SD未満では骨折リスクが超高い、-2.0 SD未満では骨折リスクが高いと考えてよいが、-2.0 SD以上であれば大丈夫とは言えないということになる。この点がDBD診療の難しい点である。

 現時点では骨密度も含めて単一の評価指標で高感度に骨折リスクの高い患者を抽出する方法はないのが現状である。そのためいくつかの指標を組み合わせることにより骨折リスクを評価する必要があると考える。我々は以前に骨密度と血清IGF-Iを組み合わせて評価することにより骨折リスクを評価することを提案した35)。しかしながらこの評価は保険適用の問題など実臨床で応用するにはいくつかの困難がある。そこで骨折リスクに関連する因子を探索し、その因子の重積をスコア化することにより骨折リスクを評価するツールを検討した。DBD診療の拡充には特殊な施設ではなくても簡単に評価できる指標を用いることを念頭にスコアリングツールの開発を行った。

糖尿病骨折IZUMOスコア(IZUMO ADBaln - Tスコア)

 我々は骨密度に加えて他の骨折リスク関連因子を用いて、2型糖尿病の骨折リスクを評価しうるスコアリングツールの開発を試みた36)2型糖尿病患者808人を対象に椎体骨折に関連する指標を探索したところ、年齢、糖尿病罹病期間、BMI、血清アルブミン、大腿骨頸部骨密度が抽出された。その後、ROC解析、ロジスティック回帰分析により各指標をスコア化し、椎体骨折の有無を判定しうるカットオフ値を算出した。各指標をカテゴリー化し、重みづけを行った後、以下のようにスコア化を行った。

 

1)年齢(65歳未満;0点、65歳以上75歳未満;4点、75歳以上;7点)

2)罹病期間(10年未満;0点、10年以上;3点)

3)BMI(21未満;3点、21以上24未満;0点、24以上;2点)

4)血清アルブミン(4未満;3点、4以上;0点)

5)大腿骨頸部骨密度Tスコア(-2.5以下;7点、-2.5より大きく-1.0未満;3点、-1.0以上;0点)

 

 ROC解析により、椎体骨折に対する合計スコアのカットオフ値は8.5(感度74.7%)となった。さらに、一般病院では骨密度測定ができないことも想定し、骨密度を除いた使用を用いて検討を行ったところカットオフ値は6.5(感度70.4%)であった。様々な背景因子で補正したロジスティック回帰分析により、スコア9点以上(骨密度を除いた場合のスコア7点以上)が有意に椎体骨折リスクと関連することが示された。したがって、2型糖尿病患者において年齢、罹病期間、BMI、血清アルブミン、大腿骨頸部骨密度(オプショナル)を評価し、スコアリングを行うことにより椎体骨折リスクを評価できる可能性が示唆された。

DBDに対する骨粗鬆症治療薬をいつから始めるか?

 糖尿病の合併の有無に関わらず、骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン2015年版の治療開始基に当てはまれば骨粗鬆症治療薬の開始を行う必要があるすなわち、DBDであっても二次予は重要であり、特に大腿骨近位部骨折、椎体骨折がある場合ステージ5AB)は骨密度に関わらず治療の必要がある。他の部位の脆弱性骨折に加えYAM <80%がある場合(ステージ4YAM <70%の場合(ステージ3BYAM 70-80%に加え家族歴FRAX15%以上がある場合ステージ3B)は治療介入の適応となる。この点は原発性骨粗鬆症ガイドライン2015年に準ずる注意すべきは糖尿病を合併している場合には骨質劣化が背景にあることを念頭に十分な治療介入が必要ということを念頭に置く必要がある。

 DBDでは骨質劣化が存在するということを加味するとYAM 70-80%(ステージ3A)でも治療介入が必要と考える。特にリスク因子(インスリン治療、罹病歴10年、HbA1c 7.5%以上、閉経後女性におけるチアゾリジン使用)が存在する場合には積極的に治療介入を考慮すべきであり、リスク因子が重責している場合にはさらに積極的に治療介入が必要である。評価時に骨粗鬆症治療薬の適応にない場合(ステージ12)、治療適応が考慮された場合でも治療開始ができないケース(一部のステージ3A)は現実に存在する。その場合には介入可能なリスク因子には対応しつつ継続的な経過観察が必要となる。糖尿病では非糖尿病よりも骨密度低下が速いという報告もあり、前値にもよるが2年に1回程度は骨密度測定を行っていただきたい。また、経過観察中でも無痛性椎体骨折が発生する可能性があるのでX線や身長の低下などの定期スクリーニングが推奨される。(以下は筆者が提案するフローチャート)

最後に

 最後まで読んでいただき、誠にありがとうございました。誠に勝手ながらDMDDBDという概念について提唱させていただき、私見を述べさせていただきました。この領域はまだエビデンスが足りないことも多く、私たちも研究を継続中です。したがって、新たな研究報告や気づいた点があれば随時修正を加えていく予定です。皆さん(私も含めて)が活き活きとした元気な人生を送れるように、微力ながら努力を継続していきたいと思っています。

                              201810月、出雲の地から

 引用文献

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